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    十年磨一剑,剑桥大学开发新型抗体,为阿尔兹海默症治疗带来新希望

    发布日期:2020-06-04

    来源于:BioWorld

    阿尔茨海默症(Alzheimer’sdisease,AD),也称为老年痴呆症,是一种神经退行性疾病,严重影响患者生活质量,同时给患者、家庭、社会带来沉重的精神和经济负担。

    阿尔兹海默症的病理学特征为细胞间淀粉样斑块和细胞内大量的神经纤维缠结,淀粉样级联假说认为β-淀粉样蛋白(Aβ)在细胞外聚集形成纤维状聚集物——β-淀粉样蛋白寡聚体,进而形成老年斑,导致局部组织炎症、神经细胞凋亡。

    随着社会经济的发展,医疗水平的提高,全球人口老龄化问题逐年加剧,阿尔兹海默症患者人数将不断上升,作为人口超级大国的中国也面临着人口老龄化的难题。

    虽然阿尔兹海默症患者众多,但是阿尔茨海默症药物开发难度非常多,即使强如辉瑞、强生、罗氏等这样的国际医药巨头也感到棘手,全球各大药企在花费数百亿美元后,纷纷放弃对阿尔兹海默症的新药研发。在全球治疗阿尔兹海默症的1141个在研药物中,仅3%的药物进入了III期临床,而最终成功上市的屈指可数。

    直到2019年底,中国批准了中科院上海药物所研发的GV-971上市,结束了该领域全球17年无新药上市的历史,2020年4月8日,GV-971获得美国FDA批准进入临床试验。

    GV-971的作用原理是修复肠道菌群,降低了粪便和血液中苯丙氨酸和异亮氨酸的浓度,并减少了大脑中与Th1相关的神经炎症,从而改善阿尔兹海默症病情,但这一作用机制和相关临床试验也受到了较广泛的质疑。

    因此,阿尔兹海默症的治疗仍然迷雾重重、前路漫漫。

    日前,剑桥大学、伦敦大学学院和隆德大学的研究团队合作设计了一种抗体,该抗体可高度准确地检测β-淀粉样蛋白寡聚体并定量其数量,这项研究成果以 Rational design of a conformation-specific antibody for the quantification of Aβ oligomers 为题,发表在《美国国家科学院院刊》(PNAS)上。

    蛋白质是生命活动的执行者,负责重要的细胞过程,蛋白质的正确行使功能需要被严格调控,这种调控过程一旦出现问题,会导致蛋白质错误折叠,错误折叠的蛋白会异常聚集在一起,形成所谓的蛋白寡聚体,这些寡聚体在脑细胞中聚集,阻碍正常的信号转导和营养物质运输等等。

    其中β-淀粉样蛋白寡聚体与阿尔兹海默症密切相关,在阿尔兹海默症中起着重要作用,这些寡聚体会杀死健康的神经细胞,因此,迫切需要一种方法来识别和定量这种蛋白寡聚体。

    目前针对阿尔兹海默症的临床试验有超过400项,但是还没有能够真正改变疾病进程的上市药物。

    淀粉样蛋白假说是一种得到普遍认可的观点,但它尚未得到充分验证,部分原因是β-淀粉样蛋白寡聚体很难检测到,因此对于导致阿尔茨海默氏病真正原因有不同的看法。

    因此,开发出准确靶向β-淀粉样蛋白寡聚体的抗体,是监测阿尔兹海默症疾病进展、,确定其病因,最终实现控制病情和治疗该疾病的重要一步。

    缺乏检测β-淀粉样蛋白寡聚体的方法一直是阿尔茨海默氏症研究进展的主要障碍,这阻碍了有效的诊断和治疗干预措施的发展,也导致淀粉样蛋白假说仍只是个假说。。

    研究团队开发了一种“两步法”的策略,第一步是“抗原扫描”,在这一步,最初的一组抗体被设计为结合覆盖靶蛋白整个序列的不同表位,可以通过体外测定来确定寡聚体而不是原纤维沉积物中暴露的区域。第二步是“表位挖掘”,在这一步,第二组抗体被设计为特异性靶向在抗原扫描步骤中识别的区域。

    研究团队通过使用这种能够靶向寡聚体的特定区域或表位的合理设计策略,以及广泛的体外和体内实验,设计了一种特异性抗体,该抗体对寡聚体的亲和力比寡聚体之间的亲和力高至少3个数量级。这种差异是使抗体能够特异性靶向并定量体外和体内样品中寡聚体的关键特征。

    该抗体设计方法基于剑桥大学蛋白质错折叠疾病研究中心在抗体开发的十年研究成果,该方法使得能够设计用于具有挑战性的抗原的抗体,例如存在时间很短的抗原。

    研究团队已经在线虫和阿尔兹海默症小鼠模型中测试了该抗体对β-淀粉样蛋白寡聚体的检测和准确定量。

    该研究的第一作者 Francesco Aprile 博士表示:蛋白寡聚体很难检测、分离和研究。研究团队开发出了能够准确靶向β-淀粉样蛋白寡聚体的抗体,这可能是迈向新诊断方法的重要一步。

    这项技术将为检测和准确定量用于诊断和治疗的淀粉样蛋白寡聚体创造新的机会,研究团队也希望该技术能够为阿尔兹海默症等疾病患者发现更好的候选药物和设计更好的临床试验。

    据悉,研究团队已获得该抗体的专利,并创立了Wren Therapeutics公司,用于开发治疗阿尔兹海默症及其他蛋白质错误折叠疾病的新药,该公司于2019年初获得了1800万英镑A轮融资。

    参考链接:

    https://www.cam.ac.uk/research/news/antibody-designed-to-recognise-pathogens-of-alzheimers-disease?ucam-ref=research-most-popular

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